Il Museo d'Arte Contemporanea Donna Regina (M.A.D.R.E) sorge nel cuore storico di Napoli, a pochi metri dal Duomo e dal Tesoro di San Gennaro, a cento metri dal Museo Archeologico Nazionale e dall'Accademia di Belle Arti (Galleria d'Arte Moderna), lì dove si sviluppa l'antico quartiere di San Lorenzo.
Il Museo deve il proprio nome all'edificio che lo ospita, il Palazzo Donnaregina, che sorge vicino al Monastero di S. Maria Donnaregina, fondato dagli Svevi (XIII secolo) e poi ampliato e ricostruito nel 1325 dalla Regina Maria d'Ungheria, moglie di Carlo II d'Angiò. Dell'antico complesso conventuale rimangono oggi solo due chiese: la chiesa omonima che si affaccia su piazza Donnaregina, costruita in epoca barocca, e la chiesa trecentesca di Donnaregina "vecchia" in stile gotico, oggi aperta al pubblico in occasione di mostre ed eventi speciali organizzati dal Museo.

Nel marzo 2003 il Ministero per i Beni e le Attività Culturali e la Conferenza Unificata delle Regioni e degli Enti Locali siglano il Patto per l'Arte Contemporanea, volto a favorire l'incremento del patrimonio pubblico, deliberando l'individuazione di una rete di centri d'eccellenza per la promozione dell'arte contemporanea. In accordo con quanto stabilito da questo accordo, nel 2005 la Regione Campania acquista il Palazzo Donnaregina con fondi della Comunità Europea con l'intento di costituire il primo Museo regionale in Campania in grado di confrontarsi con gli istituti museali di livello internazionale. Il 10 giugno 2005 il MADRE inaugura i suoi spazi con l'apertura degli allestimenti site specific nelle sale del primo piano. Segue, nel dicembre 2005, l'inaugurazione della collezione storica ospitata al secondo piano. In fine, nell'aprile 2006 la grande mostra antologica dedicata a Jannis Kounellis segna l'apertura al pubblico delle sale del terzo piano destinate alle esposizioni temporanee.